Tras pasar por España, África del sur y Australia, se instaló definitivamente en los EE.UU a principios de la década de los 40. Allí adoptó el nombre de Douglas Sirk y rodó sus primeras películas con capital hollywoodiense: Hitler's madman, muy marcada por la conflictiva situación política de aquellos años y Extraña confesión, basada en un relato de Chejov. En 1946 Douglas Sirk adaptó una biografía novelada de Francois Eugéne Vidocq, Escándalo en París, protagonizada por George Sanders con quien volvió a contar para su siguiente largometraje, El asesino poeta (1947), un remake de una película de R. Siodmak titulada Trampas (1938).

Después de Schokproof (1948) y La primera legión (1950), Douglas Sirk comenzó a trabajar en exclusiva para Universal International, unos estudios que le dieron bastante libertad para desarrollar su labor y donde llevó a cabo las obras más emblemáticas de su carrera. Durante este periodo (que abarca de 1951 a 1959) se consolidó plenamente su singular modo de enfocar el melodrama que había ido perfilando desde sus inicios como director en la UFA, pero tuvo también un hueco para incursiones en otros géneros como las comedias musicales y familiares (¿Alguien ha visto a mi chica?, 1952), el western (Raza de violencia, 1954) e incluso las películas de corte histórico (Atila, rey delos hunos, 1954 y Orgullo de raza, 1956). 

Con Barbara Stanwyck como protagonista estelar, Douglas Sirk realizó en 1953 un Su gran deseo, un film donde se pone de manifiesto la formación teatral del director germano. Un año más tarde estrenó Obsesión, brillante melodrama interpretado por Rock Hudson y Jane Wyman (que fue candidata al Oscar a la Mejor Actriz por su actuación) que ya cuenta con todos los elementos de las mejores películas de Douglas Sirk: decorados suntuosos, plasticidad visual, sentimientos a flor de piel y una sutil ironía que queda perfectamente encajada en la trama folletinesca. Jane Wyman y Rock Hudson son también la sufriente pareja protagonista de Solo el cielo lo sabe (1956), la historia de una viuda de clase media que se enamora de su jardinero y tiene que hacer frente al rechazo de sus hijos y de su círculo social (un argumento que retoma Todd Haynes en Lejos del cielo).

Ese mismo año y también con Rock Hudson rodó Escrito sobre el viento, un melodrama familiar colorista y exuberante que describe la decadencia de una familia tejana a partir de una singular estructura narrativa articulada en círculos concéntricos. Con una puesta en escena tan efectiva como elegante, la película cuenta con un excelente reparto en el que brillan con luz propia Lauren Bacall, Robert Stack y Dorothy Malone (que obtuvo un Oscar por su conmovedora interpretación de una atormentada ninfómana).  En 1957 realizó Interludio de amor, película basada en un relato de James M. Cain que ya había llevado al cine John M Stahl en Huracán (1939) y Ángeles sin brillo, una apasionante versión fílmica de la novela Pylon de William Faulkner. Ambientada  en Nueva Orleans en plena depresión económica y durante la celebración del carnaval (el tradicional Mardi Gras) Ángeles sin brillo es una de las obras más pesimistas e inquietantes de Douglas Sirk que pone en cuestión muchos de los pilares sobre los que se asienta el American way of life. Siguiendo con las adaptaciones literarias, Douglas Sirk llevó a cabo en 1958 Tiempo de amar, tiempo de morir, un intenso y comprometido melodrama antibelicista basado en la obra homónima de Erich María Remarque con John Gavin en el papel principal.

Un año más tarde estrenó Imitación a la vida, considerada por la crítica como su obra cumbre, que supuso la despedida oficial de su carrera cinematográfica (desde 1960 hasta su muerte en 1987 se dedicó al teatro y sólo regresó al mundo del cine a mediados de los 70 para dirigir algunos cortometrajes). A partir de una trama folletinesca de Fannie Hurst, una puesta en escena elegante y estilizada y una sabia construcción de los personajes, Douglas Sirk ejecutó un penetrante y emotivo ejercicio melodramático que al mismo tiempo trasmitía un elocuente mensaje antirracista. Protagonizada por Lara Turner, Sandra Dee, Juanita Moore, Susan Kohner y John Gavin, Imitación a la vida concluye con un fastuoso funeral filmado desde el interior de una tienda y en el que se opera un bello y complejo proceso de reelaboración formal  (el cristal fragmenta la imagen) que puede simbolizar el emotivo canto del cisne del imaginario fílmico que creó Douglas Sirk a lo largo de su prolífica carrera.